【肉毒毒素治疗“汗颜”。。。】目前多汗症常用治疗方法有交感神经切断术(主要治疗手掌多汗症)、局部涂抹氯化铝制剂、口服抗胆碱药物、局部药物离子导入等。注射肉毒毒素治疗多汗症是l0余年开始的方法，进展较快。现概述肉毒毒素治疗多汗症历史和原理、治疗部位、治疗方法、注意事项、不良反应。

　　概述

　　历史

　　历史：Bushara等在1996年第一次报道肉毒毒素保妥适治疗5例腋窝多汗症患者，使用腋窝皮下注射，一侧腋窝注射2个点，共15～50U，注射后第3天汗液分泌减少，效果可维持6～8个月。此后该方法逐渐用于治疗各种多汗症，包括手汗症和足汗症，取得了较好疗效。肉毒毒素注射治疗多汗症主要优点是微创、操作简单、安全有效，受到欢迎。在一项肉毒毒素注射和内镜下交感神经切除术(en—doscopic thoracic sympathectomy，ETs)治疗腋窝多汗症比较研究中，肉毒毒素比ETS更节约费用。目前获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用的肉毒毒素制剂主要有保妥适、Dysport、Xeomin、Myobloc 4种。

　　治疗原理

　　肉毒毒素为肉毒杆菌产生的一类蛋白，分为A～G7个亚型，C型又分为C1、C2两个亚型。除C2型是细胞毒素外，其余均为神经毒素，其中A型毒力强，是目前临床使用的主要类型。肉毒毒素主要临床用途是减弱肌肉收缩力，抑制突触前膜乙酰胆碱(Ach)释放，阻断神经肌肉接头处信号传递，进而阻止肌肉收缩，用于治疗一些肌肉相关性疾病，如斜视、肌肉痉挛、动态皱纹等。此外，肉毒毒素还有抑制各种腺体分泌的作用。人体汗腺分为大汗腺和小汗腺，前者主要分布于腋窝、肛周等处，后者全身分布。汗腺受交感神经节后纤维控制，肉毒毒素蛋白重链c末端(H1片段)与神经细胞受体结合后，其轻链进入细胞，内切融合蛋白，以此方式抑制节后胆碱能神经纤维突触前膜囊泡乙酰胆碱的释放，抑制神经信号传导，从而抑制汗腺分泌，达到治疗多汗症目的。

　　常见治疗部位

　　腋窝多汗

　　腋窝是多汗症常见受累部位，腋窝大汗腺分泌大量汗液，经过细菌发酵产生难闻臭味，严重影响患者生活质量和社交形象。国际上使用皮肤病生活影响指数(dermatology life quality index，DLQI)来评价多汗症对患者生活质量的影响程度，总分为0～30分，0分为无影响，30分为严重影响;此外，还应用多汗轻重度(hyperhidrosis dis—ease severity scale，HDsS)来评价疾病严重程度，按多汗程度由轻到重分为1～4级。肉毒毒素注射已成为治疗腋窝多汗症常用和有效方法。一项多汗和臭味相关性研究显示，80.6%患者治疗前有中重度多汗，74.6%患者治疗前有中重度臭味，所有患者在使用肉毒毒素治疗后2～5d均有出汗明显减少;并且大部分患者臭味程度明显减轻，效果维持1～4个月(平均2个月)。临床研究证实，A型肉毒毒素局部注射可改善患者生活影响指数(DLQI)及多汗严重程度(HDSS)，且无性别差异。肉毒毒素注射后疗效平均维持时间有差异，从2～4个月不等，初次注射后88%患者对疗效感到满意。有研究者统计，青少年腋窝多汗症在接受治疗后其DLQI4.20±1.41较治疗前14.65±2.35明显改善，且患者孤独感较治疗前明显好转。

　　手掌多汗

　　手掌也是多汗症常见受累区域，在肉毒毒素疗法出现之前，主要治疗是局部使用氯化铝和甲醛制剂涂抹，可缓解手掌多汗症。Rajagopal和Mallya研究中，比较肉毒毒素注射和氯化铝离子导入的疗效，肉毒毒素初次注射有效率80%，而氯化铝离子导入初次有效率75%;离子导入治疗无效患者改用肉毒毒素治疗后有效率达75%，疗效维持时间平均4个月;肉毒毒素注射无效患者改用氯化铝治疗有效率仅17%，有效维持时间仅为1个月;其结论是肉毒毒素疗效优于氯化铝。已有许多研究证实，保妥适注射可以改善手掌多汗患者HDSS评级及DLQI指数，疗效平均维持9个月。此外还有其他品牌肉毒毒素也可有效治疗手汗症。一项比较保妥适和Xeomin治疗手掌多汗症临床试验显示，保妥适和Xeomin注射后HDSS评级及碘一淀粉试验评分(0为无汗，20为严重出汗)改善程度接近，且两种肉毒毒素注射后短期(4周)、中期(12周)、长期(24周)效果、注射时疼痛程度、患者肌肉力量减弱程度、满意度等比较，差异均无统计学意义，提示两种A型肉毒毒素在治疗手掌多汗症效果相似。另一项探讨保妥适和Dysport转换系数研究中瞳⋯，受术者两只手分别注射50U保妥适或125UDysport，在随访中显示，两种制剂疗效(DLQI、HDSS评级)及手掌出汗区域减少程度比较，差异均无统计学意义。作者认为，两种肉毒毒素换算系数为1.0：2.5;此外，还发现肉毒毒素注射治疗手掌多汗症时，患者年龄、性别、发病年龄等因素对疗效无影响，但发现患者病程越短疗效越好，建议患者应尽早治疗。

　　代偿性多汗

　　交感神经切除术是治疗局部多汗症常用方法，术后常见不良反应是代偿性多汗。代偿性多汗常表现为治疗局部或者手术无关身体其他部位出汗增加，常见于神经切断水平以下区域。Santana—Rodriguez等使用肉毒毒素治疗代偿性多汗症，9例患者中有8例对疗效满意，治疗后患者DLQI指数(平均4.8)较治疗前(平均16.4)改善。一项肉毒毒素治疗背部和腋窝严重代偿性多汗研究中，注射后5d患者出汗明显减少，12～15d达到很好效果，疗效可维持10个月。而另一项使用肉毒毒素治疗背部代偿性多汗研究显示，很好疗效出现在注射后第30天。

　　三

　　治疗方法

　　注射剂量

　　腋窝多汗症治疗常用注射肉毒毒素剂量为每侧50U，多数研究者使用每侧腋窝25个注射点，每点2U，总共50U方法进行注射。Kouris等治疗青少年多汗症则每侧腋窝50U，分10～15个点注射。>50U剂量并不能达到更好效果，Dressler等比较单侧腋窝注射50U和注射100U，在多汗减轻程度、效果维持时问、患者主观评价等方面差异均无统计学意义，因此，一侧腋窝50U已足够。Lera等用125 U，在每侧腋窝注射12～13个点、每个点10U，治疗后患者出汗程度减轻，但未发现比常规使用50U有更好疗效。也有使用不固定总量注射方法，如在腋窝多汗区画出多个面积为2.25平方厘米(1.5cm×1.5cm)格子，每个格子内注射2U，这种注射方法总注射量和腋窝治疗面积呈正比。我们常用两组相互垂直间隔1cm线，标记腋窝出汗区域，形成多个1cm×1cm方格，在格子中央或交叉点进行肉毒毒素注射，按格子数目0.02倍毫升数生理盐水溶解肉毒毒素，如双侧腋下格子数为70个，则使用1.4ml生理盐水溶解100U肉毒毒素，如此则注射时可做到整数容量(0.02ml)，便于精确操作口。

　　手掌多汗症注射剂量通常为每侧100U。一项离子导入和肉毒毒素疗效比较研究中，施术者采用手掌多汗区画1cm×1cm方格，每个方格注射2U肉毒毒素。另外研究用每侧手掌25个点或25～30个注射点共100U方法。相比较，也有研究者采用每侧手掌50U较小剂量治疗。此前有研究观察到交感神经切除后背部代偿性多汗在中线部位严重，Hexsel等在中线部位使用每点10U而两侧每点5U剂量注射，中线部位效果与两侧比较，差异无统计学意义，认为中线部位使用2倍于周围部位剂量可达到与两侧部位相似疗效。

　　注射浓度

　　研究者使用肉毒毒素浓度各有不同，包括50U/ml、40U/ml、20U/ml，较多研究者使用20U/ml，即100U肉毒毒素溶于5ml生理盐水中进行注射，这一浓度低于肉毒毒素制剂说明书建议浓度(40～100U/ml)。我们使用的浓度根据腋窝注射点调整，通常双侧腋窝需要注射点数为60～90点，使用1.2～1.8ml生理盐水稀释100U制剂，其浓度为83～56U/ml，既可满足注射所需容量，又在说明书建议浓度范围内。

　　注射方法

　　肉毒毒素注射通常使用带针注射器，规格为0.3ml、1.0ml、5ml，配以30G或者27G较细针头。对于腋窝和手掌多汗症注射间隔常采用固定距离2cm、1.5cm，在治疗背部代偿性多汗中，使用间隔3cm注射方法。此外，也有研究者使用无针注射装置，一种名为JetPeel注射器，将包含利多卡因、生理盐水、肉毒毒素直径为5～200μm微滴，通过一特殊孔道加速到200m/s后打人真-皮内进行无针注射治疗。肉毒毒素治疗多汗症注射层次一般较浅，大多数情况下是真-皮内注射，也有部分注射在表皮下层，偶有注射在汗腺所在真-皮和皮下组织交界处。一项肉毒毒素治疗背部代偿性多汗研究显示，在相同剂量下不同注射容量和深度对疗效无明显影响。

　　注意事项

　　肉毒毒素注射治疗多汗症时，较为明显不适是注射时疼痛。较多研究者在注射前外用局部麻醉药利多卡因来减轻注射痛。在手掌多汗症治疗时用正中神经和尺神经阻滞麻醉，背部注射时采用静注芬太尼和局部冰敷麻醉。为降低注射痛，有研究者使用一种特殊装置让患者接受治疗前5 min面罩吸人一氧化氮和氧气混合物(N002)，此方法可明显缓解患者注射痛。Iannitti等研究显示，使用无针注射装置可明显减轻注射痛，患者满意度较高。

　　肉毒毒素治疗多汗症缺点是需重复注射，为此，延长疗效维持时间很有必要。Lecouflet等研究显示，腋窝多汗症患者初次接受注射后，出汗严重程度(HDSS)再次达到(2/4)级时，重复使用同样剂量和方法注射后效果平均维持8.5个月，较初次注射效果维持时间(平均5.5个月)延长。提示随着治疗次数增加，疗效时间会逐渐延长，再次注射时间间隔也可相应延迟。

　　不良反应

　　肉毒毒素治疗多汗症不良反应较少，偶尔会出现药液扩散至深部肌肉而出现不适，如治疗手掌多汗症时引起手握力减弱，面部多汗症患者接受肉毒毒素治疗时，可发生轻微前额和眉部僵硬感觉。为了避免因药液扩散引起肌无力等不良反应，有学者使用一种可根据患者皮肤厚度而将注射深度控制在2.5～4.0 mm之间针头，可明显减少手掌肌力减弱发生率，且注射时疼痛更轻。部分患者在接受注射部位有短暂麻木感，另有个别患者出现发热、口干、眩晕疲乏、代偿性多汗等不适，这些不良反应均为一过性。

　　结语

　　治疗多汗症一种有效且安全的方法，但肉毒毒素注射是存在需重复注射和注射痛等缺点，需要在今后研究中逐步解决。